Кагрилинтид як пептиди синтетикӣ аст, ки ба амали амилин, як гормоне, ки аз гадуди зери меъда ҷудо мешавад, тақлид мекунад, ки сатҳи глюкозаи хун ва иштиҳоро танзим мекунад.Он аз 38 аминокислотаҳо иборат аст ва дорои пайванди дисульфидӣ мебошад.Кагрилинтид ҳам ба ретсепторҳои амилин (AMYR) ва ҳам ретсепторҳои калцитонин (CTR) мепайвандад, ки онҳо ретсепторҳои бо сафедаи G пайвастшуда дар бофтаҳои гуногун, ба монанди майна, гадуди зери меъда ва устухон ифода мешаванд.Бо фаъол кардани ин ретсепторҳо, кагрилинтид метавонад истеъмоли ғизоро кам кунад, сатҳи глюкозаи хунро паст кунад ва хароҷоти энергияро зиёд кунад.Кагрилинтид ҳамчун табобати эҳтимолӣ барои фарбеҳӣ, як ихтилоли мубодилаи моддаҳо, ки бо равғани зиёдатии бадан ва афзоиши хатари диабети қанд, бемориҳои дилу раг ва саратон тавсиф шудааст, таҳқиқ шудааст.Кагрилинтид дар таҳқиқоти ҳайвонот ва озмоишҳои клиникӣ натиҷаҳои умедбахш нишон дод, ки коҳиши назарраси вазн ва беҳтар шудани назорати гликемикиро дар беморони фарбеҳ бо диабети навъи 2 ё бидуни диабет нишон дод.
Расми 1. Модели гомологии кагрилинтид (23), ки ба AMY3R пайваст аст.(A) Қисми N-терминали 23 (кабуд) аз ҷониби як спирали амфипатикӣ ташкил карда шудааст, ки дар домени TM-и AMY3R амиқ дафн карда шудааст, дар ҳоле ки қисми C-терминали як конформацияи васеъеро қабул мекунад, ки қисми берун аз ҳуҷайраро мепайвандад. рецептор.(29,30) Кислотаи равғании ба N-терминуси 23 пайвастшуда, пасмондаҳои пролин (ки фибрилятсияро кам мекунанд) ва амидҳои C-терминалӣ (барои пайваст кардани ретсепторҳо муҳим) дар тасвирҳои чӯб таъкид карда мешаванд.AMY3R аз ҷониби CTR (хокистарӣ) ба RAMP3 пайваст карда шудааст (ресептор-фаъолияти тағирдиҳандаи сафедаи 3; афлесун).Модели сохторӣ бо истифода аз сохторҳои қолабии зерин сохта шудааст: сохтори мураккаби CGRP (ресепторҳои ба кальцитонин монанд; рамзи pdb 6E3Y) ва сохтори apo кристалии 23 сутунмӯҳра (pdb код 7BG0).(B) Баланд бардоштани 23 бо нишон додани пайванди дисульфиди N-терминал, пули намаки дохилӣ байни боқимондаи 14 ва 17, “мотиви зипер лейцинӣ” ва пайванди гидрогении дохилӣ байни боқимондаҳои 4 ва 11. (мувофиқ аз Kruse T, Hansen) JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Development of Cagrilintide, a Long -Аналоги амалкунандаи Амилин. J Med Chem. 2021 август 12;64(15):11183-11194.)
Баъзе аз барномаҳои биологии кагрилинтид инҳоянд:
Кагрилинтид метавонад фаъолияти нейронҳоро дар гипоталамус, минтақаи майнае, ки иштиҳо ва тавозуни энергетикиро назорат мекунад, танзим кунад (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lozanne)).Кагрилинтид метавонад оташ задани нейронҳои орексигениро, ки гуруснагиро ҳавасманд мекунанд, боздорад ва нейронҳои анорексигениро, ки гуруснагиро пахш мекунанд, фаъол созад.Масалан, кагрилинтид метавонад экспрессияи нейропептидҳои Y (NPY) ва пептидҳои агути (AgRP), ду пептидҳои пурқуввати орексигениро коҳиш диҳад ва экспрессияи проопиомеланокортин (POMC) ва транскрипти танзимшавандаи кокаин ва амфетамин (CART), ду пептидҳои анорексигенӣ, дар ядрои камони гипоталамус (Roth et al., 2018, Physiol Behav).Кагрилинтид инчунин метавонад таъсири қаноатбахши лептинро, як гормоне, ки ҳолати энергетикии баданро нишон медиҳад, афзоиш диҳад.Лептин аз бофтаи чарб ҷудо мешавад ва ба ретсепторҳои лептин дар нейронҳои гипоталамӣ пайваст шуда, нейронҳои орексигениро бозмедорад ва нейронҳои анорексигениро фаъол мекунад.Кагрилинтид метавонад ҳассосияти ретсепторҳои лептинро баланд бардорад ва фаъолсозии лептинро, ки тавассути интиқолдиҳандаи сигнал ва фаъолкунандаи транскрипсияи 3 (STAT3), як омили транскрипсия, ки таъсири лептинро ба ифодаи генҳо миёнаравӣ мекунад, тақвият бахшад (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol) (La Endocrinol) .Ин таъсирот метавонад истеъмоли ғизоро кам кунад ва хароҷоти энергияро зиёд кунад, ки боиси аз даст додани вазн мегардад.
Тасвири 2. Истеъмоли ғизо дар каламушҳо пас аз маъмурияти пӯсти Кагрилинтид 23. (мувофиқ аз Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Клаусен ТР, Йоханссон Е, Фулле С, Скайггебжерг РБ, Раун К. Таҳияи Кагрилинтид, аналоги дарозмуддати Амилин. J Med Chem. 2021 август 12;64(15):11183-11194.)
Кагрилинтид метавонад секрецияи инсулин ва глюкагонро танзим кунад, ду гормоне, ки сатҳи глюкозаи хунро назорат мекунанд.Кагрилинтид метавонад секрецияи глюкагонро аз ҳуҷайраҳои алфа дар гадуди зери меъда боздорад, ки истеҳсоли аз ҳад зиёди глюкозаро аз ҷигар пешгирӣ мекунад.Глюкагон як гормонест, ки таҷзияи гликоген ва синтези глюкозаро дар ҷигар ҳавасманд карда, сатҳи глюкозаи хунро баланд мекунад.Кагрилинтид метавонад секрецияи глюкагонро тавассути пайвастшавӣ ба ретсепторҳои амилин ва ретсепторҳои кальцитонин дар ҳуҷайраҳои алфа, ки бо сафедаҳои ингибитори G пайвастанд, рафъ кунад, ки сатҳи сиклии аденозин монофосфат (cAMP) ва воридшавии калсийро коҳиш медиҳад.Кагрилинтид инчунин метавонад секрецияи инсулинро аз ҳуҷайраҳои бета дар гадуди зери меъда пурзӯр кунад, ки аз ҷониби мушакҳо ва бофтаи чарбу ҷабби глюкозаро зиёд мекунад.Инсулин як гормонест, ки ба нигоҳдории глюкоза ҳамчун гликоген дар ҷигар ва мушакҳо ва табдил додани глюкоза ба кислотаҳои равғанӣ дар бофтаи равған мусоидат намуда, сатҳи глюкозаи хунро паст мекунад.Кагрилинтид метавонад секрецияи инсулинро тавассути пайвастшавӣ ба ретсепторҳои амилин ва ретсепторҳои кальцитонин дар ҳуҷайраҳои бета, ки ба сафедаҳои ҳавасмандкунандаи G пайваст карда мешаванд, афзоиш диҳад, ки сатҳи cAMP ва воридшавии калсийро зиёд мекунанд.Ин таъсирот метавонанд сатҳи глюкозаи хунро паст кунанд ва ҳассосияти инсулинро беҳтар кунанд, ки диабети навъи 2-ро пешгирӣ ё табобат карда метавонанд (Kruse et al., 2021, J Med Chem; Dehistani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.).
Кагрилинтид инчунин метавонад ба вазифаи остеобластҳо ва остеокластҳо, ду намуди ҳуҷайраҳо, ки дар ташаккули устухон ва резорбсия иштирок мекунанд, таъсир расонанд.Остеобластҳо барои тавлиди матритсаи нави устухон масъуланд, дар ҳоле ки остеокластҳо барои шикастани матритсаи кӯҳнаи устухон масъуланд.Тавозуни байни остеобластҳо ва остеокластҳо масса ва қувваи устухонҳоро муайян мекунад.Кагрилинтид метавонад тафовут ва фаъолияти остеобластро ҳавасманд кунад, ки ташаккули устухонҳоро зиёд мекунад.Кагрилинтид метавонад ба ретсепторҳои амилин ва ретсепторҳои калцитонин дар остеобластҳо пайваст шавад, ки роҳҳои сигнализатсияи дохили ҳуҷайраро фаъол мекунанд, ки ба паҳншавии остеобласт, зиндамонӣ ва синтези матритса мусоидат мекунанд (Корниш ва дигарон, 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Кагрилинтид инчунин метавонад ифодаи остеокальцинро, як аломати камолот ва функсияи остеобластро афзоиш диҳад (Корниш ва дигарон, 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Кагрилинтид инчунин метавонад фарқият ва фаъолияти остеокластҳоро боздорад, ки резорбсияи устухонҳоро коҳиш медиҳад.Кагрилинтид метавонад ба ретсепторҳои амилин ва ретсепторҳои калцитонин дар прекурсорҳои остеокласт пайваст шавад, ки омезиши онҳоро ба остеокластҳои баркамол бозмедорад (Корниш ва дигарон, 2015).Кагрилинтид инчунин метавонад ифодаи фосфатазаи кислотаи ба тартрат тобоварро (TRAP), як аломати фаъолияти остеокласт ва резорбсияи устухонҳоро коҳиш диҳад (Корниш ва дигарон, 2015, Bonekey Rep.).Ин таъсирҳо метавонанд зичии минералии устухонҳоро беҳтар кунанд ва остеопорозро пешгирӣ ё табобат кунанд, ки бо вазни ками устухон ва зиёд шудани хатари шикаста тавсиф мешавад (Kruse et al., 2021; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.)
